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关注应用核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者的肾损害问题

慢性乙型肝炎(CHB)患者常见肾损害,而一些核苷(酸)类似物(NA)治疗又会伴有肾功能损伤的不良反应。因此,WHO乙型肝炎指南指出,开始抗病毒治疗前,应该检测基线肾功能并评估肾功能损害的基线风险,长期服用替诺福韦酯(TDF)或恩替卡韦(ETV)治疗的患者,应该每年监测肾功能;而新版APASL乙型肝炎指南同样建议,使用TDF或阿德福韦酯(ADV)治疗中,需要至少每3个月监测一次肾功能。

  慢性乙型肝炎肾损伤问题突出

  一项研究表明,在开始抗病毒治疗之前,来自欧洲24家中心的381例CHB患者中,估算的肾小球滤过率(eGFR)为50~80 mL/min或<50 mL/min的患者比例分别高达15%和4%;德国2家中心的60例患者中,有20例患者患有2期慢性肾脏病(eGFR为60~89 mL/min);另外一项队列研究也表明,CHB患者的2期慢性肾脏病患病率高达35%~45%。在进展期/终末期肝病或失代偿期肝硬化CHB患者中,肾功能损害的问题更为突出,终末期CHB患者肌酐清除率<70 mL/min的患者比例高达33%,与肝功能损害和死亡率相关。

  多种核苷(酸)类似物治疗需关注肾损伤问题

  目前,有5种口服NA批准用于治疗CHB,应用NA长期治疗的安全性通常良好,患者可以很好地耐受,但是,仍然有肾毒性等副作用的发生,特别是ADV相关的肾毒性受到关注。

  一项队列研究表明,应用ADV治疗的CHB患者发生停药或eGFR≤50 mL/min的发病密度为5例/百人年,ADV治疗是患者发生肾功能障碍的独立预测因素(风险比:3.94,P=0.03),特别是年龄>50岁、基线时存在肾功能不全、高血压或糖尿病的CHB患者发生肾损害的风险更高。另外一项研究纳入687例CHB患者,其中51.4%为代偿期肝硬化患者,18.2%应用ADV单药治疗,81.8%应用ADV 拉米夫定(LAM)联合治疗,中位数治疗27个月期间,72例患者(10.5%)发生肾功能不全,其中,分别77.8%为轻度肾功能不全(eGFR降低20%~30%),20.8%为中度肾功能不全(降低30%~50%),1例患者为重度肾功能不全(降低50%以上)。第1、3、5年时,肾功能不全的累积发生率分别为2.6%、14.8%和34.7%。

  长期应用TDF、ETV或LAM治疗的CHB患者同样观察到eGFR降低。一项纵向研究中,平均随访55个月后,应用LAM或ETV治疗患者的血清肌酐值增加≥5%的比例为32%,应用ADV或TDF治疗患者的血清肌酐值增加≥5%的比例为52%。另外一项队列研究纳入737例应用TDF治疗的CHB患者,中位数16个月后,有3%的患者血清肌酐值增加≥26 mmol/L,有6%的患者因为肌酐清除率降低而需要减量药物。

  替比夫定具有肾脏保护作用

  和应用其他NA相比,应用替比夫定(LdT)治疗对CHB患者的肾功能有显著的保护作用。我国一项研究表明,应用LdT治疗52周时,患者的血清肌酐值降低0.12 mg/dL,eGFR增加18.32 mL?min-1?1.73 m-2,基线时eGFR<90 mL?min-1?1.73 m-2的患者有12/13(92.31%)升高至>90mL?min-1?1.73 m-2。GLOBE研究和延长研究也证实了LdT治疗可以显著改善CHB患者的肾功能,在2年GLOBE研究期间,LdT治疗使患者基于肾脏病膳食改良试验(MDRD)公式的平均eGFR增加8.5%,4~6年的延长研究中,改善的肾功能得到维持。基线时eGFR为60~89 mL?min-1?1.73 m-2、年龄超过50岁、肝纤维化/肝硬化(Ishak纤维化评分5-6)以及失代偿期肝硬化患者的eGFR分别增加17.2%、11.4%、7.2%和2.0%。我国一项研究表明,LdT治疗23个月后,应用Cockcroft-Gault和MDRD公式计算的患者eGFR分别增加18.35 mL/min和19.34 mL/min。我国另外一项回顾性研究评估了不同NA联合治疗对CHB患者肾功能的影响,治疗24个月后,通过慢性肾脏病流行病合作研究(CKD-EPI)和MDRD公式计算eGFR自基线的变化:LAM ADV组分别降低11.08 mL/min、18.34 mL/min(P<0.001),ETV ADV组分别降低3.73 mL/min、10.04 mL/min(P=0.012),LdT ADV组分别增加0.91 mL/min、2.12 mL/min(P=0.46)。韩国一项研究也证实,应用LdT ADV联合治疗,和基于ADV的其他联合治疗或其他单药治疗相比,与CHB患者的肾脏保护作用显著相关,ADV LdT联合治疗96周后,患者的eGFR显著增加,基线时eGFR为50~90 mL/min患者的变化最为显著,较基线时增加0.641 mL/min(P<0.001)。因此,对于应用ADV治疗所致的eGFR降低,可通过加用LdT进行救援治疗。

  总结

  总之,CHB患者常见肾损害,需要关注ADV、TDF等的肾毒性,而长期应用LdT治疗,则对CHB患者的肾功能具有保护作用。对于基线时已经存在肾损害或者处于肾损害高风险的患者,从保护肾功能角度,可以选择应用LdT治疗,对于应用ADV等其他NA治疗过程中发生肾损害的患者,也可以加用LdT联合治疗。

  (参考文献备索)

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